核苷碱基的化学装饰

内容简介

　　《核苷碱基的化学修饰》围绕核苷碱基化学选择性修饰的方法与理论基础，介绍核苷化学选择性修饰的进展，努力将基础有机合成原理与现代有机合成方法融会贯通，重点介绍选择性好?收率高的反应，同时穿插绿色化学反应，力求体现核苷化学选择性修饰的基础性?系统性和前沿性.《核苷碱基的化学修饰》主要以嘌呤碱基的选择性修饰为重点，根据嘌呤环上不同反应位点，分为2位?6位?8位?9位的选择性修饰.由于非环核苷在抗病物中具有重要性，9位修饰中分出非环核苷的化学修饰一章.每章又分为烷基化?芳基化?胺化?氧化?硫化?卤化等小节，而非环核苷的化学修饰又分为5种类型。各章都给出详细的参考文献，以方便读者更深入地学习和提高。

目录

前言

书中常用缩写词

第1章 绪论

第2章 嘌呤2位的选择性修饰

　2.1嘌呤2位的烷基化

　　2.1.1通过亲核取代反应对嘌呤2位进行烷基化

　　2.1.2通过交叉偶联反应对嘌呤2位进行烷基化

　　2.1.3通过其他方法对嘌呤2位进行烷基化

　2.2嘌呤2位的芳基化

　　2.2.1通过交叉偶联反应对嘌呤2位进行芳基化

　　2.2.2光解反应

　2.3嘌呤2位的胺化

　　2.3.1卤素作为离去基团对嘌呤2位的胺化

　　2.3.2三氟甲磺酰基作为离去基团对嘌呤2位的胺化

　　2.3.3硝基作为离去基团对嘌呤2位的胺化

　　2.3.4季鳞盐作为离去基团对嘌呤2位的胺化

　2.4通过亲核取代反应对嘌呤2位进行氧化

　2.5通过亲核取代反应对嘌呤2位进行硫化

　2.6嘌呤2位的卤化

　　2.6.1嘌呤2位的氟化

　　2.6.2嘌呤2位的氯化、溴化和碘化

　2.7嘌呤2位的氰基化

　　2.7.1亲核取代反应对嘌呤2位的氰基化

　　2.7.2交叉偶联反应对嘌呤2位的氰基化

　　参考文献

第3章 嘌呤6位的选择性修饰

　3.1嘌呤6位的烷基化

　　3.1.1通过亲核取代反应对嘌呤6位进行修饰

　　3.1.2通过交叉偶联反应对嘌呤6位进行修饰

　　3.1.3通过其他方法进行的烷基化

　3.2嘌呤6位的芳基化

　　3.2.1通过交叉偶联反应实现嘌呤6位的芳基化

　　3.2.2通过其他方法实现嘌呤6位的芳基化

　3.3嘌呤6位的烯基化

　3.4嘌呤6位的炔基化

　3.5嘌呤6位的胺化

　　3.5.1通过亲核取代反应

　　3.5.2通过钯催化的胺化反应

　　3.5.3其他胺化方法

　3.6嘌呤6位的氧化

　　3.6.1通过直接转化发生氧化反应

　　3.6.2通过间接转换的氧化反应

　3.7嘌呤6位的硫化

　　3.7.1通过亲核取代反应合成6位硫基嘌呤

　　3.7.2通过6一巯基嘌呤和卤代烷合成6—硫基嘌呤

　　3.7.3通过离去基团合成6位硫基嘌呤

　　3.7.4通过偶联反应合成6位硫基嘌呤

　3.8嘌呤6位的卤化

　　3.8.1嘌呤6位的氟化

　　3.8.2嘌呤6位的氯化和溴化

　　3.8.3嘌呤6位的碘化

　3.9嘌呤6位的其他修饰

　　3.9.1通过金属化作用实现嘌呤6位的修饰

　　3.9.2通过氰化反应实现嘌呤6位的修饰

　　3.9.3通过磷化反应实现嘌呤6位的修饰

　　参考文献

第4章 嘌呤8位的选择性修饰

　4.1嘌呤8位的烷基化

　　4.1.1通过亲核取代反应实现嘌呤8位的烷基化

　　4.1.2通过交叉偶联反应实现嘌呤8位的烷基化

　　4.1.3通过碳氢活化实现嘌呤8位的烷基化

　4.2嘌呤8位的芳基化

　　4.2.1通过交叉偶联反应实现嘌呤8位的芳基化

　　4.2.2通过碳氢键活化实现嘌呤8位的芳基化

　　4.2.3通过其他方法实现嘌呤8位的芳基化

　4.3嘌呤8位的胺化

　　4.3.1通过亲核取代反应实现嘌呤8位的胺化

　　4.3.2通过氧化胺化实现嘌呤8位的胺化

　　4.3.3钯催化的嘌呤8位的胺化

　　4.3.4通过其他方法实现嘌呤8位的胺化

　4.4嘌呤8位的氧化

　4.5嘌呤8位的硫化

　　4.5.1通过

摘要与插图

第1章绪论
　　核苷类化合物结构上的共同点是含有糖基(sugar)和碱基(base)?构成DNA和RNA的糖基包括脱氧核糖(deoxyribose)和核糖(ribose)，碱基包括嘌呤(pu-rine)和嘧啶(pyrimidine)?嘌呤又分为鸟嘌呤(guanine)和腺嘌呤(adenine)，嘧啶则分为胞嘧啶(cytosine)?胸腺嘧啶(thymine)和尿嘧啶(uracil)(图1-1)?
　　鸟嘌呤腺嘌呤胞嘧啶胸腺嘧啶尿嘧啶
　　图1-1天然核糖和碱基
　　嘿呤9位N或嘧啶1位N与糖环1，位以碳氮苷键相连构成天然核苷?天然脱氧核苷共有4种，分别是构成DNA的脱氧腺苷(deoxyadenosine)?脱氧鸟苷(deoxyguanosine)?脱氧胞苷(deoxycytidine)和脱氧胸苷(deoxythymidine);天然核苷也有4种，分别是构成RNA的腺苷(adenosine)?鸟苷(guanosine)?胞苷(cytidine)和尿苷(uridine)(图1-2)?
　　天然核苷类化合物是DNA或RNA的结构片段，是基因工程的原材料?同时，核苷类化合物又是一类重要的抗癌?抗病毒药物，尤其是临床上治疗疱疹?乙型肝炎?艾滋病等由病毒引起的疾病的主要药物?例如，阿昔洛韦(Acyclovir)是一种广谱的抗病毒药物，由BurroughsWellcome公司研发;泛昔洛韦(Famciclovir)是新一代嘌呤核苷类抗病毒药物，对乙型肝炎病毒?疱疹病毒?巨细胞病毒?E-B病毒等均有活性;阿德福韦酯(Adefovirdipivoxil)是无环嘌呤类核苷类似物，是由美国GileadScience公司开发的抗乙型肝炎病毒药物;氟达拉滨(Fludarabine)是用于治疗慢性淋巴白血病等的药物;克拉屈滨(Cladribine)主要用于非霍奇金巴瘤的治疗;奈拉宾(Nelarabine)对T细胞白血病有很好的治疗前景?
　　图1-2天然脱氧核苷及核苷
　　核苷类药物在结构上与天然的核苷存在着许多相似之处，可以在生物体内以假乱真，从而作用于蛋白质及核酸的合成?许多核苷类似物是病毒复制过程中酶的抑制剂，抑制病毒DNA多聚酶和逆转录酶的活性，嵌人正在合成的病毒DNA链，从而抑制或终止病毒DNA链的合成以发挥抗病毒的作用?自从1959年第一个核苷类药物问世以来，核苷类化合物的合成研究引起了药物化学工作者的极大兴趣?经人工合成的核苷类化合物种类繁多，但经过分析可以发现，核苷类化合物是对天然核苷改造的结果，天然核苷总的骨架没有发生大的变化?一般来说，对天然核苷的修饰主要包括碱基修饰?糖基修饰以及碱糖基双重修饰三个方面?
　　碱基修饰包括碱基上官能团的改变?碱基上掺人其他原子或换为其他杂环;糖基修饰包括糖基上官能团的改变?糖环上引人其他原子或换为其他糖环?非环核苷及糖基碱基双重修饰等(图1-3)?
　　经过修饰和改造的核苷类化合物，结构与天然核苷十分相似?这些非天然核苷无法被病毒识别，但是可以参与病毒的代谢，从而干扰病毒基因的表达?因此，对天然核苷的结构进行修饰或改造就可能获得新的抗病毒药物?但是核苷分子由于其特殊的结构(糖环上有多个羟基，碱基上有多个活性位点等)，在结构修饰方面存在如下的难点:
　　()反应位点多，反应选择性控制难?在核苷分子中，特别是嘌呤核苷分子中，存在糖基上的2，?3\5，位羟基及嘌呤环上的1?2?3?6?7?8等多个位点，单一选择性地修饰某一个位置时，需要多层次的保护与脱保护，是一项难度
　　图1-3嘌呤核苷的修饰
　　较大的工作?
　　(2)杂原子多，在核苷碱基上有多个氮原子，易与过渡金属络合，使催化剂活性降低，甚至造成催化剂中毒?
　　(3)极性较大，核苷分子大多具有较大的极性，为反应溶剂的选择及后处理带来较大的困难?
　　(4)C—N苷键易断裂，C—N苷键中，一个C原子上连了两个杂原子，使得该化合物在不同的反应条件下均易造成该苷键的断裂?
　　(5)核苷的糖基或糖基的类似物中往往存在多个手性中心，如何对映选择性地合成单一构型的核苷化合物也是一项技术难题?
　　近几年来，过渡金属催化的通过杂环定位的C—H键活化对嘌呤修饰成为广大化学工作者广泛研究的热点之一?与传统的偶联反应相比，该反应可以大大减少反应步骤，增加反应的原子利用率，提高反应效率，是一种高效的合成方法?此外，绿色合成化学长期以来都是化学工作者追求的目标之一，核苷的绿色合成研究也为核苷的合成提供了新的选择和方向?
　　第2章嘌昤2位的选择性修饰
　　亲核取代反应和交叉偶联反应是对嘌呤碱基及嘌呤核苷2位进行修饰的两种主要方法?本章主要介绍这两种方法的发展情况?
　　2.1嘌呤2位的烷基化
　　2.1.1通过亲核取代反应对嘌昤2位进行烷基化
　　与嘌呤6位亲核取代反应类似，嘌呤2位的烷基化是通过烷基取代离去基团的位置对其进行烷基化?例如，用2-氯-9-苯基-9H-嘌呤1作原料对2位进行烷基化时，只与氰乙酸乙酯或苯乙腈发生反应，而与其他活性亚甲基化合物?酮或者氰化钾不发生反应(图2-1)[1]?与此同时，2-(甲基磺酰基)-9-苯基-9H-嘌呤3(图2-2)及2-(甲基磺酰基)-嘌呤核苷6(图2-3)[2]与上述亲核试剂均能发生反应?
　　2aX=CN，Y=Ph2bX=CN，Y=CQ2Et
　　图2-1通过亲核取代反应对2-氯-9-苯基-9H-嘌呤2位进行烷基化
　　2aX=CN，Y=Ph2bX=CN，Y=C02Et
　　广J>CNPh4
　　JNCN
　　PhR
　　5aR=H3'=Ph5bR=HjR’=Me5cR=R-Me5dR—R，=(CH2)4
　　图2-2通过亲核取代反应对2-(甲基磺酰基)-9-苯基-9H-嘌呤2位进行烷基化
　　图2-3通过亲核取代反应对2-(甲基磺酰基)嘌呤核苷2位进行烷基化
　　2.1.2通过交叉偶联反应对嘌昤2位进行烷基化
　　1Stille交叉偶联反应
　　在嘌呤碱基和嘌呤核苷2位的修饰方面，Stille交叉偶联反应已被广泛地应用和研究[3]?这一节主要介绍近几年来Stille交叉偶联反应对嘌呤碱基和嘌呤核苷2位修饰的研究进展?
　　经典的Stille交叉偶联反应大都是2-卤代嘌呤或者2-卤代嘌呤核苷在钯催化条件下与锡试剂发生偶联(图2-4)，这已经成为一种较为重要的引人新官能团的方法[]?除了这种经典的Stille交叉偶联反应，化学工作者还不断地研究新的关于2位烷基化的方法?2005年，Nair等报道了一种合成2-乙酰肌苷的方法，这种方法简单高效，从鸟嘌呤核苷12出发，先合成6-氯-2-碘嘌呤核苷13，再经过几步反应，以很好的收率得到2-乙酰肌苷15?图2-5中描述的最优条件就是在钯催化的条件下对嘌呤核苷2位进行烷基化，从而引人新的官能团，接着进行水解和脱保护，从而以较高收率得到2-乙酰肌苷15(图2-5)[]?
　　图2-4通过经典的Stille交叉偶联反应对嘌呤2位烷基化
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