内容简介
医学是一门日新月异的科学。研究和临床经验不断扩大我们的知识，尤其是我们对适当和的了解。肺癌是全球相关死亡的主要原因。缺乏靶向突变的非小细胞肺癌患者选择化疗，基于铂类的化疗以来一直是无驱动基因突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者的主要一线方案，但只有罕见的持久反应。SITC年会是世界上专注于免疫的盛会，每年都会举办，2018年第33届免疫学会年会(SITC)在美国华盛顿召开，同年，美国免疫学会(SITC) 制订和发布了《SITC 查点剂相关毒管理专家共识》。
目录
目录 部分 第1章CTLA4概述: 伊匹单抗和曲美珠单抗3 第2章PD1和PDL1剂概述19 第3章查点剂的适应证和毒41 部分 第4章免疫相关毒的一般原则55 第5章皮肤毒: 皮疹、黏膜刺激和瘙痒65 第6章肌肉骨骼和风湿疾病毒77 第7章免疫相关的胃肠道毒95 第8章查点剂相关的肺毒105 第9章与ICI相关的免疫内分泌疾病123 第10章神经系统不良事件和神经系统并发症139 第11章查点剂相关的心血管毒165 第12章查点剂相关肾脏毒177 第13章免疫介导的血液学毒193 第14章免疫失调所致眼毒209 第15章查点剂在特殊人群应用的和管理219 第16章查点剂中的相关疲劳231 第17章新疗法的经济学考虑243
摘要与插图
第1章CTLA-4概述：伊匹单抗和曲美珠单抗
Daniel H. Johnson and Jianjun Gao
概述
T细胞的免疫疗法地改变了的方法。对T细胞活化和调节机制一步理解使我们开发出以查点为靶点的单克隆抗体(mAb)成为可能。机化出了许多固有T细胞的查点通路，能够分多个步骤调节免疫系统，这一过程被称为外周免疫耐受[1]。细胞能够利用这些机制来限制炎症和免疫反应，从而保护自己免受T细胞的攻击，这一过程称为适应免疫抵抗[2]。现有六种查点剂(ICI)已获得美国食品和药品监督管理局(FDA)的批准，可用于多种的。它们分别靶向两种查点信号通路：细胞毒T淋巴细胞抗原4(CTLA-4)和细胞程序死亡受体1/程序细胞死亡配体1(PD-1/PD-L1)[3]。细胞介导免疫反应的有效激活既需要T细胞受体(TCR）与结合了抗原的MHC分子之间的相互作用，又需要由T细胞上的CD28与抗原呈递细胞（APC)上的B7蛋白(CD80或CD86）结合所介导的共刺激信号[41。这两个信号对抗免疫反应关重要，它们启动了特异效应T细胞，促使其增殖及向疾病部位的迁移[5]。查点分子CTLA-4是T细胞共刺激分子CD28的同系物，但对其配体具有更高的亲和力[6]。CD28和CTLA-4与B7的竞争结合的结果决定了T细胞终将被激活还是失活[7。伊匹单抗(Ipilimumab)Jim Allison的团队于1995年现了CTLA-4剂可以作为的手段之一。他们发现，抗CTLA-4抗体可以增强几种类型的小鼠移植瘤模型的抗排斥反应[8]。随着这些临床前研究的不断完善，终促成了伊匹单抗的研发。伊匹单抗是一种人源化的单克隆抗体(IgG1)，它能够特异地阻断CTLA-4从而抗免疫反应。在行人体试验时，伊匹单抗获得了令人振奋的结果，一些伴有大量坏死的巨大患者在经过伊匹单抗后获得了较长的展生存期[9.10]。在随行的伊匹单抗转移黑色素瘤(MM)的扩展单臂和Ⅱ期对照临床试验中，研究者们再次证明了伊匹单抗的持久，有时甚能够达到缓解[9.1114]。随后，一项在676例MM患者行的Ⅲ期对照试验显示，与既往的标准相比，依匹单抗单药可改善患者体生存率(OS)[15]。患者被分为3组，分别接受伊匹单抗联合黑色素瘤相关糖蛋白(gp100)多肽疫苗，单独的伊匹单抗或单独的gp100多肽疫苗。与单独使用gp100多肽疫苗相比，伊匹单抗单药(3mg/kg，每3周1次，共计4次）的中位OS改善了3.7个月(10.1个月vs.6.4个月；P=0.003)。在该试验中，伊匹单抗联合gp100多肽疫苗组的中位OS为10.0个月，表明gp100疫苗没有带来额外的获益(HR=1.04；P=0.76)。此外，在本研究中还发现，在伊匹单抗后展的那一小部分患者中，绝大多数对伊匹单抗再挑战存在反应。该试验结果推动了伊匹单抗的临床应用，2011年3月，伊匹单抗被FDA批准用于MM的。另一项Ⅲ期临床试一步证实了伊匹单抗对于MM的效果。该研究显示，在MM的中，与标准的达卡巴嗪化疗相比，达卡巴嗪联合伊匹单抗能够显著改善患者OSI16]。然而，令人惊讶的结果还是来自对参与伊匹单抗临床试验患行的随访，其中许多人甚已经不需要再接受。在3项用伊匹单抗MM的Ⅱ期临床试验中，共177例患者，其5年生存率分别为13%、25%和23%17。在这些试验中，有15名受试者评估达到缓解(CR)，除其中1名外，其他达到CR的受试者均随访了少71~92个月。在各类关于伊匹单抗MM的临床试验中，对共计1861例受试者的随访数行了合并的荟萃分析(meta分析)，3年OS率达到了22%[018]。在此meta分析中，大多数临床试验具有少5年以数据，而其中3项试验的随访数据甚长达10年。合并的Kaplan-Meier生存曲线稳期约始于第3年，并能够持续定少10年。在术后辅助情况下，伊匹单抗也能提高可切除MM患者的预后，而既往标准的术后辅助干扰素仅是中等程度提高Ⅲ期MM切除术后患者的无生存率(RFS)和OS(伊匹单抗将5年OS从46.1%提高到49.1%)[19]。EORTC18071是一项在Ⅲ期MM切除术后患者中比较了伊匹单抗对比安慰行辅助效的Ⅲ期临床试验，3年的RFS从安慰剂组的34.8%显著提高到伊匹单抗组的46.5%。因此，FDA于2015年批准了伊匹单抗的该项新适应证[2o]。同时，该试验的随访结果也显示出了显著的OS获益，伊匹单抗组的5年OS为65.4%，而安慰剂组为54.4%[21]。，在一项纳入了ⅢB，ⅢC或Ⅳ期MM切除术后患者的Ⅲ期临床试验中，使用纳武利尤单行辅助的RFS较伊匹单抗显著更长(中位NR；12个月RFS:纳武利尤单抗为70.5%，伊匹单抗为60.8%)。同时，与伊匹单抗作为辅助相比，使用纳武利尤单抗的3级或4级不良事件发生率更低(纳武利尤单抗为25.4%，伊匹单抗为
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